林志忆生活方式成为癌症的危险因素-石汉平医生
林志忆
越来越多的人们认识到，生活方式的差异可导致癌症发生的危险因子不同。肿瘤细胞的生长调节基因在分子层面上发生改变，导致与前体细胞基因组成的不同，引起癌症发生。这种恶变过程是基于特定基因的持续性突变，这些突变导致了原癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活。
不同国家、不同迁移人群、同一国家不同时期的癌症发生率的显著变化显示，生活方式、环境因素等对癌症的发生造成了很大的影响。几十年前，饮食与癌症的关系受到了广泛关注，这是源于人们发现，不同国家间同种癌症的发病率存在显著差异，同种族的人群迁移到不同地域之后，癌症发生率也出现明显不同。探明生活方式对癌症发生风险的影响不仅可为这些现象提供理论基础，更可为整个人群的癌症发生风险降低提出指导性意见。
在这篇综述中，我们关注由人类研究提供的与癌症发生率、死亡率相关的主要危险因子，这其中包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌。饮食的改善、烟草使用减量、戒烟、体重控制、酒精摄入限制等。近年来，越来越多的研究转向富含化学预防物质的食物。若干实验显示，化学预防物质具有强大的预防癌症的功效，可分别在不同的阶段阻止癌症的发生发展。
乳腺癌
早期检测手段和改良的治疗方法使乳腺癌死亡率得到了稳步下降，但同时，它们也是导致乳腺癌发病和死亡的重要因素。若干证据证明，生活方式的改变能够改变乳腺癌发生发展的概率。首先，乳腺癌发病率因地理位置而异，这其中只有一小部分可以被遗传学、接触致癌物质等解释，而剩下的大部分案例都和个人生活方式有关。女性可以通过低脂饮食、控制体重、禁烟、酒精摄入限制、定期锻炼、避免接触非诊断性辐射等途径降低乳腺癌发生的风险。
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肥胖
在乳腺癌致癌因素中，超重和肥胖是重要的组成成分，它们均可通过一定方式得以避免。有病例-对照研究显示，绝经后妇女乳腺癌的发生率升高，其中BMI属于肥胖范围的女性其乳腺癌发生率是正常人的3倍。研究人员在被确诊为浸润性乳腺癌的患者中开展了一项实验，这些患者均在手术前接受过新辅助放化疗。实验结果显示，在平均随访时间为4.1年的观察对象中，肥胖患者更易发生激素非依赖性肿瘤、三期肿瘤及拥有更短的生存时间。较高的BMI值与新辅助放化疗后病理完全缓解的程度呈负相关。在患浸润性乳腺癌女性的随访信息中，BMI＞=30kg/㎡的女性其乳腺癌死亡风险高于BMI＜25kg/㎡的女性，相似的死亡风险也出现在WHR>=0.85及WHR<0.80两组女性的比较中，最强的关联性发现于BMI>=30kg/㎡、髙WHR的女性。在预测临床实验的患者中，肥胖患者与体重水平更低的患者相比，其炎性乳癌的发生率更高。与体重正常或偏低的患者相比，肥胖或超重的患者局部晚期炎性乳癌中位总存活数与无疾病复发存活期更低，内脏复发率更高。研究人员组建了一个14709人的群组，研究对象均患单侧浸润性乳腺癌，但均无远处转移。交互作用分析揭示了肥胖因素在肿瘤雌激素受体产生中的作用，在对其中容量最大的那个群组做若干个预后案例分析后，研究人员证实了肥胖因素在预后中的重要性。曾有研究人员针对在1996年至1997年间诊断为原发性浸润性乳腺癌或原位癌的1508位女性进行了随访研究。研究结果显示，肥胖患者比正常体重患者史易死于乳腺癌。与体重稳定的乳腺癌患者相比，那些诊断为绝经前乳腺癌，又在20岁至诊断前1年这段时间内增重达16公斤的女性其死亡率提高了2倍多，而该死亡率不只局限于乳腺癌，亦指其他原因引起的死亡。被诊断为绝经后乳腺癌，其体重在50岁至诊断前1年之间增加超过12.7公斤的女性乳腺癌死亡率增加了2到3倍。
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饮食
多个研究显示了乳腺癌发生发展与个体饮食习惯存在关联。在欧洲女性中，研究人员发现饱和脂肪的摄入量越大，乳腺癌的发生率越高。在绝经后女性中，该正向关系仅局限于基线水平弃用激素疗法。饱和脂肪摄入与从未使用过激素疗法的绝经后女性的乳腺癌发生正相关较弱。大量脂肪摄入与乳腺癌的发生率上升存在关联，其中发现存在正相关的有油酸，而亚麻油酸或饱和脂肪则未发现这种关联。使用氢化油、玉米油进行烹调的女性其乳腺癌发生风险比使用橄榄油、菜籽油烹调的女性高。饮食中的总脂肪量、单不饱和脂肪、多不饱和脂肪和饱和脂肪与乳腺癌发生的总体风险无关联。然而，在50岁之后，饮食摄入单不饱和脂肪、多不饱和脂肪最多的女性比该两项数值最低的女性乳腺癌的发生风险降低。BMI≥25kg/㎡的女性比BMI处于第一个四分位数的女性其乳腺癌的发生风险增加了58%。研究人员测定了年龄相一致的组织胚胎学检査确诊乳腺癌女性的红细胞内脂肪酸浓度，发现在棕榈酸、gama亚麻酸、9-十六碳烯酸、十八烯酸与乳腺癌发生风险存在着显著的直接关联。Total n-3 fatty acids和十二碳五烯酸与乳腺癌低发生率存在关联。
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酒精
在Norwegian欧洲肿瘤与营养前瞻性队列研究（Norwegian European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition cohort,NEPICNC）中，酒精摄入量越高的研究对象乳腺癌和其他癌症的发生风险越高，该差异具有统计学意义。同时也发现，该研究中食用脂质鱼类较少的人群癌症发生风险较高。在一群组研究中，每天饮酒1次或更少、1-2次、3次的人乳腺癌发生风险与终生不饮酒的人乳腺癌发生风险之比分别为0.81、1.21、1.38。对摄入酒的种类无偏好的、肿瘤雌激索受体阳性的女性乳腺癌发生风险更高。最近的研究显示，每天饮酒小于1-2次的人其体内存在一个与激素相关的机制，介导更高的乳腺癌发生风验。
在一群组研究中，每周饮酒22-27次的人与每周饮酒1-3次的人比较，乳腺癌发生风险比值为2.30。在饮酒者中，每周增加1次饮酒可将乳腺癌发生风险提升2个百分点。而每周末增加1次饮酒可将乳腺癌发生风险提升4个百分点。每周最后1个工作日之后的4?5次豪饮可将该风险提升55个百分点。在NEPICNC中，6.4年的随访之后，4285名浸润性乳腺癌的证据支持近期酒精摄入可增加乳腺癌发生风险。在一基于群体的研究中，人们发现，终生中度的酒精摄入会增加乳腺癌发生风险，尤其对于那些体质指数低、肿瘤雌激素受体阳性或乳腺癌类型为浸润性而不是原位的女性来说。
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射线
研究人员开展了一针对8个群组的联合分析，其中研究对象接受的辐射照射不同，这些对象包括日本原子弹事件幸存者、美国急性产后乳腺炎患者、瑞典良性乳腺疾病患者、美国胸腺肿大的婴儿，此外还包括2个美国结核病患者群组和2个瑞典皮肤血管瘤患者群组。接受辐射照射的年舲、辐射照射剂量均与乳腺癌发生有关，短期内接受高剂量辐射比长期接受低剂量辐射更易发生乳腺癌。同时，已患有良性乳腺疾病的女性更容易因辐射而发生乳腺癌。在一前瞻性队列研究中，研究人员选取脊柱弯曲的女性作为研究对象，关注她们在乳腺癌发生风险因子调整后，该疾病发生风险与乳腺接受辐射照射的关系。在一级亲缘关系和二级亲缘关系中有亲属患乳腺癌的女性，她们的辐射照射反应更为明显。研究比较了138位BRCA1基因突变与BRCA1基因未发生突变的女性在30岁前接受胸腔X光摄影后的乳腺癌发生情况。基因突变的乳腺癌患者比未发生基因突变的乳腺癌患者其20岁前接受胸腔X光摄影的频率更髙，两者30岁前接受胸腔X光摄影的频率比平均为1.8:1。那些原先因为其他肿瘤而接受过放疗或因结核病、肺炎接受过胸腔X光摄影的女性乳腺癌发生风险更高。风险最高的是那些年轻时就接受过大量辐射照射或接受辐射年龄更早的女性。
前列腺癌
世界范围内前列腺癌的发生率越来越高。诸如饮食、生活方式等环境因素一直以来都被认为是前列腺癌主要致病因索。这个观点得到了生态流行病学数据的进一步支持。前列腺癌的死亡率因地而异，在亚洲较低，在美国和西欧国家较髙。另外，前往美国北部的移民其前列腺癌发生率增加这一事实揭示，在美国，生活方式在前列腺癌发生中扮演了重要角色。
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肥胖
在美国，肥胖问题影响着超过30%的人群，同时在世界范闱内也成了一个日趋严重的问题。肥胖和若干慢性病，如糖尿病、高血压、心血管疾病等存在关系。肥胖也是导致前列腺癌的一个因索。肥胖与多种激素的水平改变有关，这其中包括性激素结合蛋白含量下降导致的游离睾酮量增高。肥胖还与糖尿病和高胰岛素血症有关，体内胰岛素和胰岛素样生长因子水平的上升可能对前列腺癌的发展起到促进作用。瘦素含量上升和脂联素含量下降也有相似促进作用。瘦素对于肿瘤细胞起到促有丝分裂及促生长因子表达的作用，这有利于前列腺癌的演进。在医生健康研究中，超重和肥胖的男性与在基线水平的标准体重男性相比，有更高的前列腺癌死亡风险。在基于临床的研究中，若临床特质未得到修正时，肥胖与前列腺癌发生率的联系则并不紧密。但是，在将研究对象特质限定于PSA较低和前列腺体积较大时，肥胖则与前列腺癌发生风险提升98%有关。体重增加或减轻与所有种类的癌变之关联不淸，对于前列腺癌来说，体重显著增加与该疾病发生风险呈负性关联。尤其在非裔美国男性中，肥胖与肿瘤预后不良、无复发生存率低等存在关联。BMI与前列腺癌发生风险呈负相关。BMI大于等于29kg/㎡的男性患前列腺癌的风险最低。但在有前列腺癌家族史或BMI测定时间较早的男性中，这个结论不成立。在含有更多散发性癌个体的群组中，BMI与前列腺癌发生风险的关联弱且无统计学意义。BMI＞26.2kg/㎡的男性与BMI<22.1kg/㎡的男性相比，BMI与前列腺癌发生风险、死亡风险的关联更为显著，这说明患前列腺癌的肥胖男性较正常体重男性来说可能罹患更为严重的疾病。
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饮食
针对前列腺癌患者的生存分析显示，与每周食用鱼类少于1次的男性来说，每周吃鱼多过4次的男性其前列腺癌死亡风险低了48%。相似的关联还出现在海鲜n-3脂肪酸摄入与前列腺癌死亡风险的关系中。晚期前列腺癌与动物脂肪的摄入量直接相关，与植物脂类的摄入则无该相关。肉类中，红肉与晚期前列腺癌的正性关联最为显著。乳制品和鱼类中的脂肪与该疾病发生风险无关。日摄入乳制品蛋白量越高，发病风险越高。乳制品蛋白摄入量增加35g/d可使前列腺癌发生风险提高32%。乳制品中的钙含量也和该风险呈正性关联，但其他食物中的钙则对该风险不构成影响。
食用经预处理的肉、乳制品而并非钙的高摄入均可提高该风险。研究显示，前列腺癌远处转移的发生风险提高与食用红肉类有关，这种正性关联在患者控制了饱和脂肪酸和alpha亚麻酸的摄入量后得到了相应的压制。肉的种类与烹调方法与发病风险无关。但是，摄入深加工的肉类可使前列腺癌和重症疾病的发生率分别提升到1.26和1.97。每周食用鱼类逾3次可降低前列腺癌发生风险，更显著的是它亦可降低转移癌的发病风险。海产品中脂肪酸日摄入量每增加0.5g，转移癌的发生风险就降低24%。
肺癌
肺癌死亡率在各类癌症中居首位。超过90%的肺癌患者最终均死于该疾病。约17.8%的癌症死亡是由于肺恶性上皮肿瘤，其5年生存率小于10%。90%男性肺癌患者和79%女性肺癌患者的主要发病原因为吸烟，吸烟也对肺癌死亡案例中约90%的个体造成了重要影响。与不吸烟者相比，终生吸烟者患肺癌的风险要高出20%-40%。肺癌的发生与烟中致癌物质的激活、解毒两过程的平衡有关。致癌物质激活过程中的产物与DNA共价结合，诱发癌症。吸烟时产生的自由基可对机体造成氧化损害，引发DNA突变，导致原癌基因的激活和抑癌基因的失活。
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肥胖
在病例-对照研究中，高WHR和肺癌间的关联被认为是由于现在和之前吸烟者的WHR更髙而导致的。BMI和肺癌的负性关联是可由患者的吸烟状况解释，而WHR和肺癌的正性关联则可由吸烟史来解释。现时吸烟者中，基线BMI与肺癌发生风险成负性关联。当BMI和腰围被相互调整之后，在现时吸烟者和曾吸烟者中，BMI与肺癌发生风险成负性关联，腰围与风险则成正性关联。在女性中，未发现BMI和肺癌间的关联，而对于男性来说，当对年龄和吸烟状况做一调整后，研究人员发现以上两者成负性关联。人们使用了来自加拿大国家乳腺筛査研究的数据分析成年时的瘦弱是否是肺癌致病因素之一。瘦弱与癌症发病的关联在曾吸烟者和现时吸烟者中均成负性，但对于非吸烟者，在接受吸烟史及其他协变量的调整之后，这种关联显示为正性。
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饮食
饮食习惯在肺癌的发生发展中起着重要作用。在病例-对照研究中，在不吸烟女性中观察到红茶的保护作用，在吸烟女性中观察到运动和维生素补充的保护作用。对于男性来说，则观察到经常性进食水果可降低肺癌发生风险。女性适当引用葡萄酒和进行锻炼可降低腺癌和小细胞癌的发生风险，进食水果和补充维生素可降低鳞癌的发生风险。男性进食脂类物质可提高鱗癌的发生风险，而鱗癌和小细胞癌的发生风险均可由于经常性进食苹果而降低。肺癌相对风险的下降可由经常性进食鱼类和贝类水产动物，而非咸鱼和鱼干导致。女性可通过经常性进食胡萝卜降低该风险。研究结果同时也显示，在不考虑吸烟和伏特加酒摄入的情况下，胡萝卜和人造奶油的食用均对机体有保护作用。起到保护作用的还有土豆、生菜和奶酪。类胡萝卜素、belts胡萝卜素和维生素A的高摄入所起的保护作用并不显著。由肉类、黄油和鸡蛋引起的风险只限于鱗癌和小细胞癌，而对腺癌不成立。青菜、新鲜水果、奶酪所起的保护作用是进食里依赖型的，而引用越多的全脂奶，发病风险就越高。红色肉类和油炸肉可增加肺癌尤其是鱗癌的发生风险。以上结果提示，杂环胺在肺癌发生中可能起到促迸作用。
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酒精
在近期进行的荟萃分析中，牛肉、烈酒和定期饮酒均与肺癌发生风险有关。前两者为正性关联，而定期适量饮酒则为负性关联。曾饮烈酒者该风险也有相应提升。在前瞻性队列研究中观察到吸烟者酒精摄入和肺癌风险的正性关联。EPIC分析了在研究过程中饮酒和终生饮酒与肺癌发生的关系。长期大量饮用可导致更髙的发病风险。
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吸烟
在美国，约有85%-90%的肺癌与吸烟有关。男性肺癌发生率和死亡率是女性的3倍。研究显示，女性并不比男性更易受烟草中致癌物质的伤害。吸烟史相似的男性和女性吸烟者的肺癌发病率并无显著差别，吸烟与肺癌发生风险成显著正性关联。研究人员对吸烟造成的肺小腺癌的发生与演进做了组织学方面研究。对于吸烟者来说，肺小腺癌好发于肺上部、更易发生侵袭浸润、演进与去分化的倾向更大。吸烟显著提升了肺癌的发生凤险，在男性和女性中，现时吸烟者与从不吸烟者的相对风险分别是4.4和2.8。越早戒烟则肺癌死亡风险降幅越大。甚至是在60-69岁年龄段，停止吸烟后死亡率实质性的下降提示在老年时期持续吸烟者其肺癌死亡率更高。现时吸烟行为对男、女性肺癌死亡率的贡献分别为52.2%和11.8%，曾经吸烟的行为该指标分别为14.8%和2.8%。在现时男性吸烟者中，相对风险与吸烟频率和持续时间显著相关。在那些每天吸烟20-29支、吸烟史为40-59年、20-22岁开始吸烟的研究对象存在最大的人群归因危险度。人们在一基于群组的病例对照研究中回顾、关注中国地区的肺癌死亡率，分析显示，吸烟与肺癌死亡存在关联。在35-69岁的男性吸烟者中，死于肺癌的城市居民占54%，农村居民占51%。平均每人因吸烟缩短的寿命为18.3年，女性该指标高达21.3年。在城市吸烟居民和农村吸烟居民中，与不吸烟的人群相比，肺癌导致的死亡风险分别高出了29%和11%。
结肠癌
结直肠癌是世界范围内引起早逝的首要原因。细胞癌变的发生需要一定时间，应从营养结构的最佳化和膳食合理化方面对该恶变过程进行预防。
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肥胖
越来越多的流行病学证据显示，肥胖和癌症，尤其是结直肠癌的关系密切。一横截面研究显示，腺癌的发病率在腹部肥胖者中更高，其中45.6%的人有1或多个腺癌发生部位，9%的人发展成为晚期腺癌。而在腰围正常的人群中，只有25.7%的人有1或多个腺癌发生部位。腹部肥胖与结直肠腺癌的发生风险增加有关。29.5%的结肠癌患者BMI>22.5kg/㎡。在男性与女性中，BMI每上升5个单位，结肠癌的发生风险就上升1个百分点，而又以男性的关联较为显著。腰围增加则结肠癌发生风险增加。在接受结肠镜检的患者中，发现结肠腺癌与息肉恶变随年龄发生的风险会明显增加。以上两种疾病的发生率又以男性居高。BMI与这两种疾病的正性关联得到了研究支持。BMI高则结直肠癌的发生风险相应也较高，这种正性关联关系不会因绝经后女性接受雌激素补充而发生改变。基线水平体重显示女性中此正性关联的存在，但对于男性则不成立。而对于女性来说，同时存在的还有基线BMI与结直肠癌发生风险的正性关联。这些数据均提示，肥胖和超重与日本女性结立肠癌死亡风险相关。
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饮食
在Physicians’Health Study中，研究人员观察到男性研究对象鱼类、鱼类中n-3脂肪酸的摄入与结直肠癌发生风险成负性关联。若干研究均显示肉类摄入亦是致病因素之一。肉类高温烹调过程中会产生致癌的杂环胺和多环芳香族碳氢化合物，熏肉、腌肉及其他加工肉制品可能在消化过程中被转化成了结肠中的致癌物质N-亚硝基化合物。每天饮用咖啡的女性比从不或很少饮用咖啡的女性结直肠癌发病率更低。每日进食大于4次高脂乳制品的女性与每天迸食一次或不进食髙脂乳制品的女性结直肠癌发病率的多因素比值为0.59。每日进食高脂乳制品的次数每增加2次，则结直肠癌发病风险就下降13%。未发现肉类和鱼类的摄入与结直肠癌发病风险之间存在关联。鳗鱼、虾、贝类的摄入可提高该风险。与该风险成正相关的还有蛋类和胆固醇的大量摄入，成负性关联的是牛奶的摄入。在对年龄和能量摄入做一调整后，发现大量食用加工肉制品可提升该风险，但进一步对体质指数、吸烟等其他协变量做调整后，这种关联性消失。无论是近端还是远端结肠癌，其发病风险均可通过长期食用鱼类和家禽得以降低。动物脂肪与发病风险成正性关联。当食入的红肉类与鸡、鱼量之比升高时，结直肠癌发病风险也随之升高。
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酒精
每天的酒精摄入量>30g时，其对结直肠癌发病风险的提升作用就可以得以显现。该关联是经过对5个群组研究的数据分析得出的，其中女性的关联更明显。?的男性结直肠癌患者都有每天饮逾23g的习惯。与从不饮酒者相比，每周饮酒一次或更多的人群其结直肠癌发生风险高出72%。但只观察到酒精摄入与远端结肠和直肠癌发生风险的正性关联，未发现此种关联在近端结肠的出现。每周酒精摄入量每增加100g，结直肠癌发生风险就增加15%。戒酒时间越长，发病风险就越低。
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吸烟
综合性元分析显示，现时吸烟者和曾吸烟者CRC的发生风险与死亡风险均比不吸烟者要高。100000人一年的吸烟可将CRC发生案例数提高10.8个。吸烟时间长短和剂量大小也与发生风险有关，但只在吸烟30年之后该关联才有统计学意义。100000人一年的吸烟可将CRC死亡案例数提高6个。结直肠癌症状在吸烟者中表现出来的时间比不吸烟者早。烟草使用是CRC早年发病多变量分析中唯一一个独立的危险因素。在一研究中，研究人员选取了挪威籍的133名CRC患者和334位健康居民作为研究对象，这些受试对象均属同一同质群组，他们的肿瘤基因均位于APC基因突变密集区之后。当病例被根据APC基因截断突变语法进行分组时，研究人员观察到无APC突变的腺癌与吸烟史存在关联。吸烟史大于40年的吸烟参数只和存在APC突变的CRC有关联。随访发现，现时吸烟者增生性息肉复发的概率比不吸烟者更高。现时吸烟与继发的远端结肠和直肠增生性息肉有关，而与近端增生性息肉发生无关。
结论
在美国，每年有约150万人被诊断为癌症。而通过对生活方式的调整，50%的癌症是可以预防的。现代生活方式导致的疾病来势汹汹，生活方式的调整是一种生理性的、预防现代生活方式所致疾病的安全措施。要明确生活方式在癌症发生发展中的具体作用，就需要阐明遗传易感性及基因与环境的相互作用。遗传因素和环境因素，包括营养、生活方式等，决定了个体对特定癌症的易感性。饮食习惯的改变与第二级预防措施的联合使用可降低癌症死亡率。一级预防措施与肿瘤筛查与监控的联合使用可在癌症的预防中起到重要作用。
END